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新冠感染后机体是否真的有免疫反应

发表时间:2022-12-30

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1.新冠是什么,感染原理,感染症状

2019新型冠状病毒(2019-nCoV,世卫组织2020年1月命名 [1]  ;SARS-CoV-2,国际病毒分类委员会2020年2月11日命名),按症状表现来分属于呼吸道病毒一种,能在感染人体后引起呼吸道炎症的病毒。在专业上分类,SARS-CoV2属于正冠状病毒亚科,区别于引起流感的流感病毒属于正粘病毒科和引起普通感冒的副流感病毒属于副粘病毒科。目前感染人类的冠状病毒共有七种,包括2003年发现的SARS,2012年发现的MERS,2019年世界范围大流行的SARS-Cov-2,另还包括其它4种仅引起类似普通感冒轻微症状的该类病毒。

新冠病毒SARS-Cov-2感染宿主主要是通过病毒外壳上的Spike蛋白(S蛋白)与宿主细胞受体(血管紧张素转换酶2,ACE2)结合来介导病毒的入侵。S蛋白在宿主细胞蛋白酶的作用下被裂解为S1和S2两部分,S1主要功能是与宿主细胞表面受体结合,S2亚基介导病毒-细胞以及细胞-细胞膜融合。相比S2区域氨基酸序列的相对保守,S1的变异性则大得多,即便是同一种病毒的不同毒株也有一定差异。不同类型病毒感染使用宿主细胞表面不同的受体蛋白,例如中东呼吸综合征冠状病毒(MERS)的受体是人二肽基肽酶4(DPP4)。所有流感病毒都使用唾液酸作为受体,但是人类流感病毒结合a-2,6 唾液酸受体,而禽流感病毒偏好结合a-2,3唾液酸受体。而这些受体蛋白在宿主机体表达分布的组织特异性和细胞特异性决定了相应病毒的组织、细胞或宿主嗜性。病毒侵入机体后会脱掉包裹在基因组外面的核衣壳,释放出病毒遗传物质进入细胞,利用宿主细胞里面的原料和一些细胞器进行病毒必须的核酸和蛋白的大量合成,并自组装成子代病毒。这些子代病毒会被释放出去然后开始新一轮感染复制过程。

表达相关病毒受体的细胞在呼吸道中的分布或所处位置通常决定了病毒感染后可能引起的临床症状。例如呼吸道上皮由多种细胞组成,包括纤毛和非纤毛上皮细胞以及杯状细胞。杯状细胞是一种单细胞腺,其主要功能是合成并分泌黏蛋白,形成黏膜屏障以保护呼吸道上皮细胞,。有些病毒优先结合并感染纤毛上皮细胞, 有些则优先结合并感染非纤毛上皮细胞,肺泡内衬细胞和肺泡巨噬细胞。例如,禽流感病毒感染纤毛上皮细胞,而人流感病毒感染非纤毛上皮细胞。当表达病毒受体的细胞仅存在于上呼吸道,那么感染可能会局限为鼻炎(以流鼻涕、鼻塞、打喷嚏为特征)或咽炎(咳嗽、喉咙痛)。相反,如果表达病毒受体的细胞主要在位于下呼吸道, 就会引起支气管炎(咳嗽和呼吸窘迫)甚至进一步发展为肺炎。SARS , MERS 和 SARS-CoV-2 都可累及下呼吸道,可引起肺炎。需要注意的是,ACE2的生理作用是调节血液压力,它能催化并灭活血管紧张素II,并产生血管扩张肽血管紧张素1-7。ACE2在体内广泛表达,包括少量的肺部AT2细胞,鼻腔中散在表达,气管中散在表达,在吸收性肠上皮中高表达,少量胆管细胞中表达,在口腔粘膜细胞中表达,在肾小管细胞中表达,在睾丸生精细胞和间质细胞中表达。在其他细胞类型如心肌成纤维细胞、动脉内皮细胞和巨噬细胞中也零星可见。因此,除了呼吸道,心脏、肠道、肾脏、睾丸这些器官也容易受到病毒攻击。

目前,新冠病毒在国内主要流行的为奥密克戎毒株,该毒株感染的患者的临床表现已大幅度减弱:以发热、乏力、干咳为主要表现,鼻塞、流涕等上呼吸道症状少见,会出现缺氧低氧状态。大部分患者起病症状轻微,可无发热,多在1周后恢复。严重的并发症出现在男性和患有基础疾病(包括高血压,糖尿病,心血管疾病疾病和免疫功能低下等)的患者中,可出现呼吸困难,严重者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍。在流感中,病毒的感染载量与感染后症状严重程度相关。目前尚不清楚SARS-CoV-2是否也是如此,但COVID-19的无症状携带者(约占总感染人数10%–50%)可以大量排放病毒。

2.感染后机体免疫反应

人体对抗外来微生物侵害的有效屏障包括固有免疫和适应性免疫。它们的区别在于前者是非特异的,这一应答出现在宿主抗感染应答的早期阶段,利用宿主固有免疫分子和细胞即刻激活且发挥生物学效应,以抗原非特异性方式识别和清除病原体和异物。这一阶段通常为感染发生4天以内,主要包括抗菌肽、溶菌酶、急性期蛋白、部分细胞因子这些效应分子的联合杀毒,补体旁路途径的激活,感染部位分泌趋化因子招募吞噬细胞、激活NK效应细胞从而消灭病原体。固有免疫系统可以识别非常多入侵的病原体,同时应答也是非常迅速,短短几天就可以完成应答。对固有免疫的调节, 在 H5N1流感(致死率非常高的一种流感病毒)和SARS-CoV-2感染的治疗中非常重要,这两种病毒的感染常常诱导人体的天然免疫系统产生细胞因子风暴, 通俗来讲就是严重的炎症反应,这也是临床上重症SARS-CoV-2的显着标志。SARS-CoV-2感染呼吸道上皮细胞后激活单核细胞、巨噬细胞等固有免疫细胞,导致一系列促炎性细胞因子的分泌, IL-6在该级联反应中起关键作用。循环中的IL-6和可溶性IL-6受体复合物间接激活许多类型的细胞(如内皮细胞),促进一系列细胞因子的泛滥。整个固有免疫应答被过度激活,并长时间维持在一个高水平状态,从而导致血压降低、急性呼吸窘迫和其它严重的组织损伤。

而适应性免疫是特异的,常发生在固有免疫应答完成却仍有残留病原体时。此时,未被清除的病原体直接或被抗原提呈细胞摄取后进入外周淋巴器官和组织,被巨噬细胞、树突状淋巴细胞加工处理后的抗原以MHC-肽复合物提呈给T细胞,诱导产生特异性T细胞直接杀死被病毒感染的细胞,B细胞直接识别抗原后诱导特异性抗体分泌,最终高效并特异性清除细菌。呼吸道病毒的最终清除,多依赖于适应性免疫中的体液免疫即中和抗体的产生。中和抗体能与病毒表面的抗原蛋白结合,从而阻断病毒与靶细胞上的受体结合,使病毒无法感染细胞。此外,存在于鼻、支气管分泌物、唾液中的IgA,可将病毒粘附在呼吸道黏膜表面, 阻止病毒向呼吸道上皮细胞的扩散。

3.目前市面上的治疗药物

目前针对SARS-CoV-2治疗的策略主要从这几个方面出发:

● 抗病毒,可以口服或静脉输入抗病毒的药物,最好在病毒尚未感染或感染的初期进行治疗,降低病毒感染载量和侵害范围,这会取得较好的疗效。这也是目前国内放开防控后应对随处可见的奥密克戎感染的最简便有效措施。

● 免疫调节剂,多是使用IL-6信号通路阻断剂或靶向IL-6受体,缓解血清中IL-6引起的多种促炎细胞因子的浓度异常升高,改善COVID-19的严重症状。

● 中和抗体,可阻断病毒与靶细胞上的受体结合,使病毒无法感染细胞。中和抗体可从康复患者的血液中提取或分离其血中特异性B细胞再重组表达全人源化单克隆抗体。


4.自我防护及康复措施

COVID-19的传播类似于其它呼吸道病毒,但也有其特别之处。受感染的人通过咳嗽或打喷嚏,甚至安静的呼吸都可以向环境中释放病毒。病毒在咳嗽和打喷嚏时从呼吸道表面脱落, 随着打喷嚏和咳嗽时喷出的飞沫被释放到空气中。大直径病毒飞沫会漂落在较短距离范围内的物体表面,当有人触摸后再去触摸他们的口鼻眼时,病毒就可能感染人体。而小尺寸飞沫会长时间悬浮在空气中,以气溶胶形式感染较大范围内的人体。同时COVID-19相比其它病毒如引起小儿病毒性肺炎最常见的呼吸道合胞病毒(RSV)要稳定得多,在环境中能长期存活。针对COVID-19的特点,WHO和CDC就如何避免COVID-19感染提供了一些行之有效的预防措施建议:经常用肥皂或含酒精的洗手液洗手;咳嗽或打喷嚏时遮挡口鼻;避免用脏手触摸口鼻眼;避免与病患密切接触或共用物品;对公共场所或常用物体表面经常消毒、清洁;减少或避免去往公共场所频率;佩戴普通医用口罩或N95口罩。

当感染奥密克戎后居家康复,为应对可能出现的发热、咳嗽、咽痛和肌痛,结合WHO发布的《新冠康复指导手册》、国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组发布的《新冠病毒感染者居家治疗指南》,可以这样来应对:

● 发热,是机体免疫系统在清除病原体的表现之一,除非高热或身体严重不适,不可急于使用退烧药。但如果持续高热,必须及时物理降温或服用含对乙酰氨基酚的退烧药或布洛芬,避免高热对组织器官的损害。同时注意卧床休息,多饮水促进散热、增加尿液排出毒素和病原体,吃清淡、易消化食物。

● 咳嗽,是身体的本身反射,可以将呼吸道中的病原体以分泌物的形式咳出来,轻微咳嗽不应该吃止咳药。若症状严重,出现呼吸困难的倾向或影响到正常睡眠与休息的时候,可以适当地服用止咳药进行对症处理,这些药物包括莲花清瘟胶囊、宣肺止漱合剂、右美沙芬愈创甘油醚糖浆、盐酸氨溴索片、乙酰半胱氨酸泡腾片、荆银颗粒等。

● 咽干咽痛可以多喝水,含服薄荷糖、华素片、西瓜霜含片。

● 肌痛乏力,可能是镁、钙离子缺乏,需要良好休息,多吃果蔬补充营养,温和运动促进身体释放内啡肽,有助于缓解疼痛。

● 除此之外,保持心态乐观积极向上,转移注意力,也是非常重要的康复因素。

虽然在感染康复的过程中人体会产生免疫记忆,形成记忆T细胞和记忆B细胞,用于再次感染相同病原体后的快速应答。但实际上由于病原体的变异和中和抗体的降解消失,大部分呼吸道病毒包括COVID-19会在一生中多次感染人体。任何时候良好的预防都是必须的。

参考文献:

[1] Subbarao, K. , and  S. Mahanty . "Respiratory virus infections: Understanding COVID-19." Immunity 52.6(2020).

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